红藻也生癌
人们有时会问：“癌症已经存在多久了？”或许他们以为这是由工业革命引发的疾病。实际上，癌症与多细胞生物一样古老，而且还是多细胞生物这一形态本身所引起的。当使众多细胞作为单个生物协调共生的调控机制以一定频率发生故障时，就会产生癌症。这种故障会导致一个或多个细胞消耗的资源超过了其应有的份额，且分裂速度更快，这一现象描述本身正是对癌症非常好的定义。在一项广泛的调查中，Aktipis 等人证明，所有类群的多细胞生物实际上都会表现出这种类似肿瘤的“欺骗”行为1。甚至是红藻这种最早发展出复杂多细胞性的生物也会生茧，本质上这就是肿瘤。
[致谢：Jama Oncology (2019)]化石记录
癌症的最直接化石证据可能来自无壳原始龟 — 罗氏祖龟 (Pappochelys rosinae) 的腿骨，导致其腿骨变形的骨肉瘤与 2.4 亿年后的今天仍能在癌症诊所中看到的骨肉瘤完全相同2。几乎可以肯定的是，可识别的器官肿瘤的历史还要比这只不幸的原始龟早几千万年甚至几亿年，但软组织肿瘤无法留下化石证据。当然，绝大多数生物还没活到足以产生癌症就会被其他生物所捕食，或因速度太慢无法捕获其他生物而死亡，或死于感染。只有非常迅捷且十分幸运的顶尖捕食者才能有足够长的寿命。
伊姆霍特普，医学与治疗之神
Siddhartha Mukherjee 在其荣获普利策奖的癌症“传记”—《万病之王》中，引用了经鉴定最早（约公元前 2600 年）的书面癌症诊断书。由埃及医生兼建筑师/工程师（通常认为是建造首座切割石材建筑的建筑师）伊姆霍特普撰写3。伊姆霍特普也许是基于经验观察而非魔法进行医学实践的第一人，他还试图从植物中提取有效药物。伊姆霍特普死后一千余年，人们将他奉为医学与治疗之神，也得到了希腊人和罗马人信奉。伊姆霍特普描述了如今可明显认定为晚期乳腺癌的病例。不幸的是，伊姆霍特普为该病症提出的治疗意见在数千年间也同样得到了认可：“无法医治”3。
从伊姆霍特普到免疫疗法
显然，对人类和进化而言，癌症已经存在了很长时间。随着多细胞生物越来越复杂，写入其体内每个细胞中用于调控细胞行为的控制机制也越来越复杂。尽管有人说癌症是写入基因代码中的，但更准确的说法是，编入其中的并非是癌症而是控制机制。当累积的突变破坏了这些控制机制时，生物本身具有使其恢复平衡的机制。但是受损的细胞仍然会隐藏 — 仍然可以进行“欺骗”— 结果就会出现可识别的肿瘤。
癌症疗法在最近二十年来发生了革命性的变化。这是因为人们终于了解了如何充分利用另一种同样存在了很长时间的机制：免疫系统。大约在 4–4.5 亿年前，当第一批脊椎动物出现时（实际上是称为有颔类的有颔鱼类），它们就已经进化出了真正的适应性免疫（免疫球蛋白、杀伤细胞等）。适应性免疫非常擅长发现和杀伤侵入性微生物，尤其擅长发现癌细胞。搜索并杀伤癌细胞的免疫系统称为免疫监视，在 50 年前作为假说提出4。这也是进化自那只不幸的罗氏祖龟的后代以及某些人类可以生存超过一百年的原因。那它为什么还会患上骨肉瘤？这是因为自然选择使“欺骗”细胞也得以进化，且更精于隐藏并伪装成正常细胞。
免疫疗法带来革命
各种形式的免疫疗法本质上都可以增强免疫细胞通过进化所要得到的能力：发现并杀死入侵物和癌细胞。首先出现的是抗体类药物。无论是人源化还是基因改造抗体都可与肿瘤特异性抗原结合并诱导 T 细胞杀伤（术语为抗体依赖性细胞介导的细胞杀伤 ADCC），此类药物中首先问世的是靶向乳腺癌 Her2/Neu 的曲妥珠单抗。除“标准”单克隆抗体外，还有各种形式的基因改造抗体（双特异性抗体）以及与小分子药物共价偶联的抗体（抗体-药物偶联物，简称 ADCs），其本质上以抗体为引导，从而将细胞毒性有效载荷直接递送至肿瘤细胞。超过 30 种基于抗体的疗法已获批准用于癌症，并且越来越多的抗体疗法正在不断涌现。
松开免疫刹车
最近，检查点抑制（或阻断）已成为人们高度关注的领域。一些肿瘤细胞表达与 T 细胞表面上的免疫“检查点”蛋白（如 PD-1）结合的表面蛋白（如 PD-L1），并使这些 T 细胞失活或耗竭。癌细胞表面的检查点配体可使其抑制免疫监视并继续存活。在检查点抑制疗法中，抗体会靶向肿瘤细胞上作为 T 细胞检查点蛋白配体的蛋白质。阻断此类肿瘤细胞配体可以使 T 细胞恢复活性或解除抑制，使其能有效攻击肿瘤。
由 James Allison 和 Tasuko Honjo 领导的两个团队发现了两种此类检查点蛋白及其配体，并证明了用抗体阻断配体可解除 T 细胞抑制，从而攻击并杀伤癌细胞。在某些情况下可以获得出色的效果5。如果肿瘤细胞不存在检查点配体，则不会对阻断抗体产生反应，因此检测肿瘤细胞是否带有配体十分重要，以便对患者进行分类并识别能从治疗中获益的患者。
安捷伦的 pharmDx 解决方案提供一体化 pharmDx 试剂盒产品系列，可作为伴随诊断辅助得到准确的诊断结果。 例如，Dako PD-L1 检测试剂盒（免疫组织化学法）是一款用于抗 PD-1 抗体 Keytruda 的伴随诊断。
未来展望：个性化疗法
最近，CAR-T 细胞疗法等个性化疗法不断给癌症治疗带来变革。该疗法对患者自身的 T 细胞进行基因改造处理，从而得到更有效的超级杀伤细胞6。尽管这些疗法目前仅对血液肿瘤有效，但许多研究小组正在努力将其治疗范围扩展到实体瘤。
因此，癌症免疫疗法革命的关键在于增强免疫细胞对癌细胞的杀伤力。但是，首先你得能够有效测量出这种增强效应，因此癌细胞杀伤的检测和定量分析能力至关重要。这正是 xCELLigence RTCA 系统的拿手好戏 — 实时测量 T 细胞杀伤。多个实验室的数十项研究（部分摘要请参阅“癌症免疫疗法产品样本”，可点击此处下载）展示了 xCELLigence 系统如何用于实时定量 T 细胞的细胞杀伤活性。这只是安捷伦支持癌症研究的众多方式之一，其他还包括用于肿瘤基因分型的 SureSelect 一体化癌症检测试剂盒，以及即将推出的更多革命性新产品。
因为对抗“王”权的唯一方法就是掀起革命。
SureSelect 试剂盒及 xCELLigence 系统仅限研究使用。不可用于诊断目的。
参考文献：
1 C.A.Aktipis, A.M. Boddy, G. Jansen, U. Hibner, M.E.Hochberg, C.C.Maley, G.S.Wilkinson.Cancer across the tree of life: Cooperation and cheating in multicellularity.Phil.Trans.R. Soc.B 370, 2014–2019 (2015).
2 Y. Haridy, F. Witzmann, P. Asbach, R. Schoch, Fröbisch, B.M.Rothschild.Triassic cancer – Osteosarcoma in a 240-million-year-old stem-turtle.JAMA Oncol.5, 425–426 (2019).
3 S. Mukherjee.The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer.Scribner, New York (2010), pp. 39–41.
4 F.M.Burnet.The concept of immunological surveillance.Prog.Exp.Tumor Res.13, 1–27 (1970).
5 Allison 博士的诺贝尔演讲地址：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/allison/lecture/；Honjo 博士的诺贝尔演讲地址：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/honjo/lecture/
6 J.N.Kochenderfer, W.H.Wilson, J.E.Janik, M.E.Dudley, M. Stetler-Stevenson, S. A. Feldman, I.Maric, M.Raffeld, D.N.Nathan, B.J.Lanier, R. A. Morgan, and S. A. Rosenberg.Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T-cells genetically engineered to recognize CD19.Blood 116 4099–4102 (2010).