生命科学领域大趋势

20 世纪通常被称为“技术世纪”，其间技术的爆炸式发展，完全重塑了现代生活。

如今，技术发现和发展的热潮仍在继续，尤其是在生物学领域。我们未来的同行很有可能将 21 世纪视为“生物学世纪”¹。

DNA 序列：生物学的基石

一个非常有前景的大趋势是，广泛可用的 DNA 序列信息日益成为生物发现的重要驱动力。包括精准医疗和细胞制造在内的技术能够将 DNA 序列信息转化为强大的工具。

精准医疗能够在分子水平上理解并治疗疾病，它正在推动肿瘤学等领域的革命性发展。在该领域中，癌症亚型分类和治疗正在从针对肺、乳腺或结肠等原发器官过渡到靶向生物标志物突变（例如，EGFR、HR+/HER2、BRAF）的存在或缺失。

细胞制造 — 根据实际用途重新编程细胞 — 也正在占据重要地位并不断变革工业生物技术。许多传统上通过石化工艺生产的化学品和材料如今都成为了工程化生物细胞的产品。除了序列信息之外，细胞制造还需要深入理解细胞代谢和通路间的相互依赖关系，而得益于质谱技术的进步，我们能够获取大量代谢组学信息，从而加速了对二者的深入理解。

精准医疗和人类序列信息发挥的作用

精准医疗旨在通过检查患者的相关分子信息，将之前缺失的关键因素，即患者独特的生物学特征纳入考虑，以改善治疗结果。虽然本文侧重于基因组序列，但通过精准医疗改善治疗结果涉及广泛领域的信息，包括蛋白质组学、代谢组学、脂质组学和糖组学分子信息。

下面的例子主要展示了基因序列信息如何推动精准医疗，让数百万、数千或者哪怕仅一位患者获益。在每个例子中，新疗法都是采用寡核苷酸 — 一种 RNA 或 DNA 短序列（少于 100 个碱基对），通过各种功能机制与其靶标发生相互作用。

大趋势影响的关键示例：心血管疾病

通过对 PCSK9 基因进行测序，在心血管疾病治疗方面取得了进展。研究发现该基因的各种突变与低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇水平偏高有关，而高 LDL 胆固醇水平是引起多种疾病的关键因素。认识到高 LDL 水平不仅仅是饮食不良的问题，并且还与该基因相关，这促成了 inclisiran 的问世。Inclisiran 是一种小的短链干扰 RNA (siRNA) 治疗药物，其能够沉默 PCSK9 基因，并在临床上显著降低 LDL 胆固醇水平。

原则上，这种基于序列的深入研究有可能改变数百万患者的生活。该药物（诺华/Alnylam）已在欧洲获得批准，并且目前还获得了 USFDA 的批准（截至 2021 年 12 月）。测序仍然是一个关键工具，因为了解哪些患者的 PCSK9 基因发生了突变对于确定 inclisiran 疗法的候选者非常重要。

大趋势影响的关键示例：多发性神经病

在一种被称为遗传性甲状腺素运载蛋白介导的淀粉样变性的衰弱性疾病的治疗方面，我们取得了进展。甲状腺素运载蛋白 (TTR) 基因的测序结果表明，突变是一个重要的致病因素，这为基因靶向治疗策略提供了可能性。使用 Alnylam 的 Onpattro（patisiran — FDA 批准的首个 siRNA 药物）可以有效地沉默该基因，逆转大多数多发性神经病患者的疾病进展，并改善他们的生活质量²。Alnylam 首席技术运营和质量官 Al Boyle 博士表示：“siRNA 治疗药物如何关闭导致或造成疾病的特定基因，进而改变罕见病和流行病患者的生活质量，我们只是看到了冰山一角。”

大趋势影响的关键示例：贝敦氏症和 Mila 的遗产

也许，在所有精准医疗成果中，最具个性化的就是 milasen — 由哈佛医学院遗传学与基因组学系主治医生兼儿科副教授 Timothy Yu 博士及其在波士顿儿童医院的团队研发的一种独一无二的药物。Milasen 用于治疗一位因基因突变而患病的患者³。2017 年，一名叫 Mila Makovec 的病危儿童的 DNA 序列信息显示，她的 CLN7 基因发生突变导致了贝敦氏症，这是一种非常严重的神经系统疾病³，并且最终会导致死亡。

基于该突变，为 Mila 开发了一种定制的反义寡核苷酸治疗药物。经 FDA 许可后，在发现该特有突变仅 9 个月后，Mila 就接受了药物治疗。治疗大大改善了 Mila 的病情，减少了癫痫发作的次数和持续时间，帮助她体验了多年的高质量生活，直至她 2021 年不幸离世。Milasen 是我们基于对致病性突变的深入了解，从而获得积极临床结果的一个案例研究。这种被称为“n of 1”的单一受试者疗法真正体现了序列信息的潜力，使这类遗传性疾病的治疗成为可能。“Mila 的遗产是她向我们展示了真正的个性化基因组医学是什么样子的，”Yu 解释道，“加快患者获得精准诊断的速度，打开了利用该基因序列为患者量身定制药物的大门，无论他们的疾病多么罕见。”

大趋势影响的关键示例：靶向治疗

这些大趋势精准医疗研究的出现和早期成功，正在明显改变制药行业的治疗药物开发方式。其中一个好处是，针对小范围且定义明确的患者群体的临床试验可以大大简化，从而大大减少将药物推向市场的障碍。此外，一种仅对 20% 的普通人群有效的新药物，对于范围更小、定义更严格的目标患者群体可能会具有更高的有效率，获得 FDA 批准的几率因此也会大得多。这一“挽救疗法”的方法本身就是对治疗方法有更深入的分子水平见解的直接结果，它为制药公司提供了可能的途径，以挽救某些可能会被放弃的研发投资工作。

未来：预测生物学

精准医疗和细胞制造的大趋势有一个共同的驱动因素：在过去 20 年，我们理解和表征生物学的能力发生了显著提升，从最初的定性科学转变为可实现更多定量的科学。这种转变有望最终帮助我们理解、建模和预测生物学，正如我们在物理学科中所实现的那样 — 这是一个复杂命题，超出了我们目前的能力。从根本而言，随着我们在分子水平上理解和控制生物学的能力提升，我们对疾病的理解将同时推动工业生物技术的进步。

编辑我们可以检测的基因

自测序工具推出以来，经过一代又一代的改进，在速度、准确性、可负担性和可获得性方面发展迅速。这些工具所揭示的各种序列信息推动了生物信息学工具的类似改进，从而帮助研究人员理解这些信息。

这种序列信息也为 DNA 的编辑奠定了基础，为加速规律成簇的间隔短回文重复 (CRISPR) 等细胞工程工具的开发提供了支持。CRISPR 可以将基因序列与功能准确关联，并为改善细胞功能，使其超越自然状态提供了方法。丰富的序列信息开辟了新的研究领域，如元遗传学 (metagenetics) 和微生物组，这些极其复杂的领域到目前为止基本处于未知。

与生物制药企业的合作

二十多年来，安捷伦一直走在 DNA 和 RNA 化学合成领域前沿，不断提高寡核苷酸的长度和保真度，并拓宽了重要应用的范围。虽然 RNA 在结构上与 DNA 只是略有不同，但其化学合成要复杂的多，也更具挑战性。2006 年，安捷伦看到了 RNA 作为新一代治疗药物的潜力，并提升了寡核苷酸 APIs 的 GMP 生产能力。

多年来，体内靶向药物递送等挑战减缓了行业增长，但现在许多寡核苷酸治疗药物已获得 FDA 批准。安捷伦很荣幸能够与生物技术和制药行业的先锋合作生产这些 APIs，包括本文中举例的 API 的开发和生产。

如今，寡核苷酸治疗药物已成为一类重要的生物药物，有 700 多个项目正处在临床前和临床开发的各个阶段。安捷伦核酸解决方案事业部副总裁兼总经理 Brian Carothers表示：“我们将继续看到寡核苷酸药物市场呈两位数增长。随着像 inclisiran 这样的重磅项目获得上市批准，我们正在扩大生产能力，到 2025 年每年将能提供数吨的原料药。”

未来发展方向

展望未来，寡核苷酸将继续推进精准医疗和疾病的分子治疗。除了反义和 siRNA 之外，几种新的寡核苷酸药物作用机制也正逐渐得到证明，包括小激活 RNA、调节 RNA 和 CRISPR 基因组编辑，CRISPR 利用针对特定应用的向导 RNAs 来指定要编辑的位点，从而实现序列特异性。为了支持 CRISPR，安捷伦提供 SureGuide™（研究级）和 ClinGuide™（临床/商业级）RNA 寡核苷酸。

细胞和基因疗法是生物制药中增长最快的细分市场，也是精准医疗实现变革的下一个潜在领域，因为它们不仅可以治疗疾病，而且可以真正地治愈疾病。要实现这些突破，需要对遗传学的功能性理解，并能进行靶向基因修饰或“编辑”，而通过广泛获取的序列信息，这在极大程度上已经实现。

大趋势、大影响

DNA 序列信息已成为生物学的基石，我们非常期待实现这一大趋势的全面影响 — 不仅仅是对精准医疗和细胞制造 — 而且包括“生物学世纪”中仍有待定义的技术浪潮。

阅读安捷伦高级副总裁兼首席技术官 Darlene Solomon 博士关于“生物学世纪”的更多看法，请访问 themedicinemaker.com。