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质量源于设计助力稳健的溶出方法开发

作者：Richard Verseput
S-Matrix 总裁

和 Bryan Crist
安捷伦科学事务部经理

质量源于设计 (QbD) 是进行分析方法开发的理想工具，能够为溶出方法提供一些有趣的结果。传统的方法将转速限制在 50、75 和 100 rpm，或将体积限制在 500、900 和 1000 mL。本文介绍了一种溶出方法的 QbD 校准开发，该方法开发在关键仪器参数的非传统设置方面更具特异性且更稳定。

表1 汇总了本溶出方法的分析目标概况 (ATP)。本表格示出了本研究所涉及的四个重要的溶出参数和它们的实验范围，以及它们在常规应用中预期的总的操作变异。ATP 还汇总了使该方法达到平均、稳定性能的要求。由于在常规应用中方法参数的变异会相互叠加，因此每种方法都必须超过可接受下限。

表1. 本研究所创建的溶出方法的关键质量属性

我们采用 S-Matrix 公司的 Fusion QbD 软件平台生成实验设计并在 Agilent OpenLAB 色谱数据系统 (CDS) 中自动进行测试。还使用该平台进行数据建模和报告 QbD 结果。实验方面，采用配置了桨和 1.0 L 溶出杯的溶出仪。在 0、15、30、45 和 60 min 取样，并使用 UHPLC 分析活性药物成分 (API) 的释放百分比。

Fusion QbD 在 Agilent OpenLAB CDS 中自动构建所需的溶出度测试，包括所需的空白和标准品进样。该软件还能导入处理后的色谱结果以及收集重复试验的数据用于平均释放曲线。它能够从释放曲线中获得曲线拟合指标（诸如 f1 和 f2），并获取用户指定时间点的响应。例如，它能提供 15、30 和 45 min 的释放百分比。

轻松找到可达到性能目标的最佳方法

Fusion QbD 软件平台使用自动化的数据建模寻找可同时达到用户指定的所有性能目标的最佳方法。 您还可以为每个响应设置其不得超过的可接受限（即 QbD 术语中的“不合格限”）。由于指定响应的单个结果与平均值通常有所不同，因此该软件使用限制可接受限，而非绝对可接受限。表 2 示出了本研究所获得的方法，以及每个响应的限制可接受限和相应的预测结果。

表 2. 可达到性能目标的方法（通过自动化数据建模提供）

稳定性分析降低了方法失败的风险

只要有一种或多种方法可达到所有限定的平均性能要求，就能够使用限定的可接受限为平均性能建立初步设计空间。接下来需要确定该设计中是否存在稳定性不合格的方法。不合格指在常规应用中由于研究参数的预期变异而使该方法有时会得出不可接受的结果。该软件使用蒙特卡罗模拟法确定不合格方法。该方法将研究变量的预期操作变异（表 1 所示的 ±3σ 变异）集合到一起，以生成能够为每个响应预测方法稳定性的模型。

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图 1. Fusion QbD 的可视化功能通过以彩色显示无法达到最低性能要求的方法设置区域来节省方法开发时间

图 1 是通过 Fusion QbD 的图形分析和可视化功能所得的 4 变量 (4D) 网格图系列，显示了研究参数的最终设计空间和已验证的可接受范围 (PAR)。请注意，该软件以某种颜色显示每个平均响应及相应的稳定性响应，并使用该颜色覆盖图形中代表该方法无法达到最低性能要求的区域。给定颜色的深色线条区分某个响应的非阴影区和阴影区，它代表了可接受限（QbD 不合格限）。

桨转速和溶出杯体积的 PAR 以图 1 中 9 个网格图中均有的黑色矩形表示。请注意，网格图系列还示出了 pH (±0.1) 和表面活性剂 (±0.05) 的 PAR。因此，通过图 1 中的网格图系列，同时实现了所有四个研究参数的最终设计空间和 PAR 的可视化。

图形可视化工具的使用对于本研究来说至关重要，因为它表明，目标 pH 为 4.5 时，无法支持可同时达到所有变量所需的 PAR 的稳定设计空间。然而，将目标 pH 更改为 4.7 则能够达到稳定性目标。

轻松开发零失误方法

实验设计 (DOE) 让您能够高效地研究多研究参数在其共同的实验范围内的所有影响（包括相互作用），并对其进行建模。通过建模可表征候选方法的平均性能和相对稳定性。Fusion QbD 软件中集成的 QbD 校准方法与 Agilent OpenLAB 色谱数据系统和 UHPLC 相结合，可快速鉴定出能达到所有性能要求的稳定方法。此外，它还能帮助我们建立四个研究变量的稳定的最终设计空间和 PAR，并将其可视化。

如果您需要更加简单、可靠的方式开发稳定的溶出方法，请了解更多有关安捷伦溶出设备和 Fusion QbD 软件平台的信息。

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