약 100년 전에 독일 과학자 Otto Warburg가 이 효과를 발견했으므로 그의 이름이 이 효과와 연결되는 것은 어찌 보면 당연한 일입니다. 간단히 말하면 Warburg는 종양 세포의 에너지 생성 본질에 관한 관찰 결과를 설명했습니다. 이 관찰 결과는 아직도 우리가 암에 대해 생각하고 치료하는 많은 방법의 근간을 이루고 있습니다.
획기적인 논문에서1 Warburg는 암세포가 더 빠르게 분열하는 정상 세포가 아닐 뿐만 아니라 기본적인 세포 내 생리 상태 측면에서 조차도 암세포가 정상 세포와는 근본적으로 다르다는 점을 입증했습니다.
현재 Warburg 효과라고 불리는 이 아이디어와 이를 뒷받침하는 대사 관찰 결과가 계속해서 암 연구의 발전을 이끌고 있습니다. 사실 2006년에 설립된 Seahorse Bioscience(현재 애질런트 소속)는 Warburg가 관찰한 동일한 유형의 대사 과정을 이전에는 불가능 했던 뛰어난 정확성, 정밀성, 처리량으로 검사하고자 하는 연구자들을 만족시켜주기 위한 결과물이라고 말할 수 있습니다.
Warburg와 Warburg 효과
Warburg는 1926년에 꽤나 간단한 가설을 하나 세우게 됩니다. 종양 세포가 정상 세포보다 빠르게 성장하기 때문에 암세포의 산소 소모량이 정상 세포보다 높을 것이라는 것입니다. 그는 무려 1906년에 수정 직후 성게 알의 산소 섭취량이 증가한다는 점을 입증했습니다. 그러나 쥐 간 조직 박편을 사용한 경우에는 산소 소모량은 증가하지 않았고, 정상 세포가 혐기성 조건에서만 생성하는 젖산 생성(pH 감소 및 CO2 생성 증가로 간접적으로 측정)이 정상 세포보다 무려 70배 이상 높았습니다.
이러한 결과는 수수께기와 같은 것이었습니다. 암세포가 호흡할 수 있으면서도 호기성 상태에서 정상 세포가 혐기성 조건에서만 사용하는 해당작용 경로를 사용했기 때문입니다. 산소가 존재할 때의 해당작용, 즉 호기성 해당작용이 Warburg 효과라고 불리게 되었습니다.
인정되었지만 잊혀진 사실
물론 1926년에 암 유전학은 매우 기초적인 상태였고, 첫 번째 실험에서 DNA가 유전자 물질이라는 사실이 입증되었음에도 분자 생물학은 제대로 발전하지 못하고 있었습니다. 노벨상 위원회에서 Warburg의 암 연구 업적을 들어 1927년 노벨생리의학상 수여를 고려한 것처럼 암세포의 호기성 해당작용을 인정한다고 하더라도 호기성 해당작용을 일으키는 원인이나 인과관계, 단순히 흥미로운 관찰 결과인지가 분명하지 않았습니다.
Warburg는 암이 궁극적으로 세포 호흡 기관(현재 미토콘드리아라고 알려짐)을 손상시키는 화학물질이 산화적 인산화를 수행할 세포 기능을 망가트려 발생하는 것으로 생각했습니다. 사실 Warburg는 이러한 자신의 생각을 확신해 여생 동안 농약이나 다른 화학물질로 처리한 식품의 섭취를 거부했습니다. 그는 토지를 구매해 모든 농작물을 스스로 재배했고(현대적인 최초의 유기농 텃밭 중 하나일 것으로 사료됨), 화학물질을 사용하지 않는 낙농 가축의 우유를 공급받았으며, 농약 미사용 곡물만을 쓰겠다고 약속한 방앗간의 밀가루로 만든 빵을 제외하고 모든 빵의 섭취를 거부했습니다.
Warburg는 여생이 다할 때까지 이러한 신념을 가졌으며 1967년에 다음과 같은 글을 남겼습니다2.
"암의 주요 원인은 정상 세포의 산소 호흡이 당의 발효로 대체되는 것입니다. 모든 정상 세포는 산소 호흡을 통해 에너지 요구를 충족하지만, 암세포는 상당 부분 발효를 통해 에너지 요구를 충족합니다. 호흡이 온전한 암세포가 존재하지 않기 때문에 체세포의 호흡이 온전하게만 유지된다면 암을 예방할 수 있다는 것은 논쟁의 여지가 없습니다."
당시 대부분의 연구자들은 Warburg 효과를 약간의 호기심으로 대했고 "현대" 암 연구 맥락에는 잘 맞지 않는다고 생각했습니다. Warburg의 태도도 그의 아이디어가 무시당하는 데 기여한 것으로 보입니다.
Warburg와 Warburg 효과, 재발견
시간이 흐르면서 여러 명의 저자가 Warburg 효과에 대해 발표하기 시작했습니다. 2006년을 기점으로 변화가 나타나는데, 2005년부터 2015년까지 매년 몇 건에서 수백 건으로 발표 건수가 늘어나기 시작했습니다.3 2016년에는 New York Times Magazine에 Otto Warburg에 대한 특집 스토리가 실렸고, Warburg 효과가 다시 주목을 받았습니다.4 무슨 일이 일어난 것일까요?
우선 역설적이게도 Warburg의 인과 관계가 옳지 않음이 입증되었습니다. 2006년 Phil Leder와 그의 동료들은 암세포에서 (젖산탈수소효소를 망가트리는 방식으로) 호기성 해당작용을 억제하면 산소 의존적 방식으로 산소 소모량과 미토콘드리아의 산화인산화가 그에 대한 보상으로 증가한다는 점을 입증했습니다.5 LDH를 망가트리면 암세포의 증식 기능이 억제되기 때문에 종양 세포가 정상적으로 "호흡"할 수 있는 기능은 유지하지만, 우선적으로 호기성 해당작용을 활용합니다. 호기성 해당작용이 ATP 생산량은 적지만, 더 빠르게 생산할 수 있어 더 빠르게 성장하고 분열할 수 있기 때문입니다. 암세포가 이를 통해 속임수를 쓸 수 있기 때문에 우선적으로 호기성 해당작용을 활용합니다. Bui 및 Thompson은 함께 실린 기고란 마지막에 "암 생물학자가 생화학 교과서의 먼지를 털어야 될 때가 왔습니다. 그리고 아직 채워야 할 몇 장이 남아 있습니다."라고 선언했습니다.6
이와 동시에 글루코스 대사뿐만 아니라 암세포 전체의 대사 프로그램이 정상이 아니라는 인식이 생겨나기 시작했습니다. 암세포가 매우 빠른 속도의 세포 성장과 분열을 유지하려면 정상 세포보다 훨씬 빠른 속도로 단백질, 핵산, 기타 수많은 세포 성분을 합성해야 합니다.
그러나 Warburg 효과(호기성 해당작용 vs. 산화적 인산화)는 당을 분해해 에너지를 생성하는 이화작용과 전적으로 관련이 있습니다. 에너지학이 중요하기는 하지만, 동화 대사, 즉 거대 분자와 세포 구조의 성분을 합성하는 대사 경로가 동일하게 손상되므로 정상 세포로는 필요를 충족할 수 없다는 점이 분명해 졌습니다. 사실 특정 암세포가 아미노산에 굶주린 상태이기 때문에 원형 단백질을 리소좀 분해를 통해 아미노산 성분으로 분해할 목적으로 세포 외 환경에서 원형 단백질을 찾아다니는 아메바의 소위 포액작용("마시다"라는 뜻의 그리스어에서 기원)에 따른 세포내이입 기제를 사용한다는 점이 입증되었습니다.7 이 모든 활동은 암세포가 더 빨리 성장하고 분열할 수 있도록 과열된 동화작용 대사 용광로에 연료를 공급하는 것입니다.
유전학과 대사체학의 새로운 교훈
종양유전자와 종양 억제 유전자가 발견되면 처음으로 종양유전자의 존재 또는 종양 억제 유전자 복제의 돌연변이와 악성전환의 시작 간의 인과 관계를 직접적으로 입증할 수 있습니다. 세포 성장 인자의 발견은 원인과 결과 관계를 의미하며, 이는 "암세포의 특징"을 보여주는 세포 맵핑으로 이어질 수 있습니다. 그에 따라 암 연구가 분자 생물학 연구가 되었습니다.
암 유전학과 대사 간의 관계는 Warburg의 관찰 결과에 새로운 시각을 제공했습니다. 종양유전자 활성화 또는 종양 억제 유전자 비활성화는 암세포의 대사를 재프로그래밍암세포의 대사8 글루코스 흡수량을 늘려 굶주린 암세포가 계속해서 성장하고, 필요한 분자를 생성하는 동화 경로에 공급하는 데 필요한 연료를 제공합니다. 예를 들어, myc 종양유전자 활성화는 영양분 운반 및 동화 경로 모두에 관여하는 많은 유전자에 대한 전사인자 역할을 하는 Myc 단백질의 성장 인자 매개 컨트롤을 방해합니다.9
물론 대사체가 경로에 따른 영향을 발휘하기 위해 세포에서 수동적으로 기다리고 있는 것은 아니지만, 유전자 발현 및 세포 신호에 대한 조절제로서의 역할을 할 수 있습니다(40년 전, 락토스 및 고리형 AMP가 E. coli의 lac 오페론 유전자에서 발현을 조정하는 것이 입증됨). 마침내 유전적 변화부터 단백질/효소 농도 변화 및 활성화, 소분자 대사체 농도 변화에 이르기까지 많은 인과관계를 해석하기 시작할 수 있습니다.
이러한 소분자 대사체 식별 및 정량을 다루는 대사체학은 초기 분리를 위한 가스 크로마토그래피와 액체 크로마토그래피와 함께 질량 분석이 필요한 응용 분야입니다. 애질런트는 질량 분석 하드웨어, 소프트웨어, 대사체 분석을 위한 루틴 포트폴리오를 선도적으로 개발해 왔으며, 연구자들이 대사체와 암에서 대사체 역할을 보다 심도 있게 연구하는 것을 지원합니다.
승리자 Otto
그렇다면 거의 한 세기가 지나서 과학자들이 Warburg 효과가 상당 부분 잘못되었다는 점을 알면서도 여전히 참조하고 논의하는 이유는 무엇입니까? 사실 세포는 무언가 새로운 것으로 전환되므로 여전히 악성전환 관점에서 논의됩니다. Warburg가 인과 관계에 대해 잘못된 판단을 내린 이유 중 일부는 그가 시대를 훨씬 앞서 나갔기 때문일 것입니다.
과학은 과학자들이 묻고자 하는 질문에 답할 수 있는 도구가 있을 때 발전합니다. Warburg가 거의 한 세기 전에 기여한 사실을 인정하지 않는다면 현재 암세포 생물학을 연구하는 것은 불가능합니다. 효과적으로 암과 싸우려면 근본적인 세포 병리학을 자세하게 이해해야 합니다. 보다 정확하게 말하면, 세포 에너지학, 유전체학, 대사체학 연구를 틈새에서 주류로 이동시켜 암 연구와 생물과학계에 역량을 제공하는 애질런트의 Seahorse 기기와 질량 분석 플랫폼이 제공하는 인사이트를 이해해야 합니다.
연구용으로만 사용하십시오. 진단 용도로는 사용하실 수 없습니다.
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