홍조류에서도 찾아볼 수 있는 암
사람들은 이따금씩 이렇게 묻습니다. "암이 발생하기 시작한지 얼마나 오래 되었을까?" 아마도 산업혁명으로부터 시작된 질병이라고 생각하면서 말입니다. 사실, 암은 오래된 역사를 가지고 있으며 실제로는 다세포생물의 결과물이라고 할 수 있습니다. 암은 세포가 단일 생물로 조화롭게 살아갈 수 있도록 조절하는 세포의 조절주기가 정상적으로 조절되지 않을 때 발생합니다. 이렇게 되면 한 개 이상의 세포가 할당된 몫 이상의 자원을 소비하여 더욱 빠르게 분열될 수 있는데, 이를 암의 정의라 할 수 있습니다. 광범위한 설문조사 결과에 따르면, Aktipis 등이 소위 실제 종양과 유사하지 않더라도 사실상 다세포 생물의 모든 종류는 이러한 "눈속임" 행위를 보이는 것으로 밝혀졌습니다.1 복잡한 다세포화로 진화하는 최초의 생물로 여겨지는 홍조류조차 calluse가 생장하는 것으로 알려져 있으며, 이것이 바로 종양입니다.
[Credit: Jama Oncology (2019)]화석 기록
암의 가장 오래되고 직접적인 화석 증거는 등껍질이 없는 원시 거북 파포켈리스 로시나에(Pappochelys rosinae)의 다리뼈를 꼽을 수 있습니다. 2억 4,000만 년 후인 오늘날에도 암 클리닉에서 볼 수 있는 골육종과 기본적으로 동일한 것으로 보이는 골육종으로 인한 기형이 관찰되었습니다.2 식별 가능한 장기들의 종양은 이 불운한 거북이보다 수억년은 아니더라도 수천만년 전에 거의 수십개가 관찰되었으나 연조직의 경우 화석 증거를 남기지 않습니다. 당연히, 절대다수의 생물은 다른 생물에 잡아 먹혔기 때문에 암이 발생할 만큼 수명이 길지 못했고, 다른 생물을 잡아먹거나 감염증으로 죽기에는 너무 느렸습니다. 정말 빠르고 매우 운이 좋은 최상위 포식자만이 오래 살아갈 수 있었습니다.
의학과 치유의 신, Imhotep
퓰리처상 수상에 빛나는 암의 "전기” – "암: ‘만병의 황제’의 역사”에서 저자 Siddhartha Mukherjee는 가장 오래된 암 진단서로 기원전 2,600년 경 이집트의 의사이자 건축가 겸 엔지니어인 Imhotep(마름돌로 만든 최초의 건물을 지은 건축가로 주로 알려져 있음)이 작성한 것을 꼽고 있습니다.3 Imhotep은 아마도 마법에 의지하기보다 실증적 관찰에 의학의 근거를 둔 최초의 인물이었을 것입니다. 또한, 식물에서 유용한 약물을 추출하려고 시도한 바 있습니다. 그의 사후 천 년이 지나, Imhotep은 보통 말하는 그리스 로마 신화 속 신들과 같이 인식되어 의학과 치유의 신으로 신격화되었습니다. Imhotep은 오늘날 말기 유방암과 같이 보이는 증상을 자세히 설명했습니다. 불행하게도, Imhotep이 그에 대해 짤막하게 처방한 치료법은 천년 간 동일했을 것입니다. 바로 "치료법이 없다"입니다.3
Imhotep부터 면역치료까지
인간과 진화론적인 면에서 볼 때 확실히 암은 아주 오랜 세월 동안 우리 주변에 있었습니다. 다세포 생물이 갈수록 복잡하게 생장함에 따라 행동을 통제하도록 세포마다 프로그래밍된 제어 메커니즘 또한 점차 복잡하게 변하였습니다. 암은 게놈에 프로그래밍되어 있다고들 하지만, 보다 엄밀하게 말하자면 암이 아니라 제어 기능이 프로그래밍되어 있는 것입니다. 돌연변이가 누적되어 이러한 제어 메커니즘을 방해하는 경우, 생물은 다시 균형을 이루려는 자체 메커니즘을 가지게 됩니다. 그러나 손상된 세포는 계속해서 숨으면서 눈속임 행동을 계속할 수 있는데, 그 결과가 바로 암으로 나타납니다.
지난 20여 년간 암 치료는 비약적으로 발전했습니다. 마침내 어떠한 기작을 밝혀낸 것이 계기가 되었는데, 바로 면역 체계를 말하는 것으로써 이 또한 역사가 깊습니다. 최초의 척추동물(정확히는 턱이 있는 물고기나 악구류를 말함)은 약 4억~4억 5,000만 년 전에 이미 후천면역을 진화시킨 상태였습니다(면역글로불린, 세포 사멸 등). 후천면역은 침입 미생물을 잘 찾아내고 죽이며, 특히 암세포를 찾아내는 데 아주 특화되어 있습니다. 암세포를 찾아내고 죽이는 면역 체계를 일컬어 면역감시라 하며, 약 50년 전에 제기된 가설입니다.4 이것이 불행한 Pappochelys rosinae와 일부 사람들의 진화론적 후손들이 백 년 넘게 사는 이유입니다. 그렇다면 골육종은 왜 발병한 것일까요? 자연도태로 인해 눈속임 세포 또한 진화했으며 정상 세포처럼 행동하면서 숨는 실력이 더 나아졌기 때문입니다.
혁명의 중심, 면역치료
온갖 다양한 형태의 면역치료는 기본적으로 면역세포의 기능을 향상시켜 침입자와 암세포를 찾아내 죽이도록 하는 데 있습니다. 먼저 최초로, humanized 항체이든 engineered 항체이든, 치료 항체가 만들어졌으며, 이는 종양 특이적 항원과 결속하여 T세포 사멸(사실상 항체 의존성 세포 매개 세포 독성)을 유도하였습니다. 이러한 예로는 유방암 Her2/Neu를 표적으로 하는 트라스투주맙(Trastuzamab)이 있습니다. "표준" 단일 클론 항체 외에도 다양한 형태의 공학적 항체(이중특이성항체)와 저분자 의약품과 공유 결합한 항체(항체-약물 복합체 또는 ADC)가 있으며, 이는 기본적으로 종양세포에 세포 독성을 직접 전달하는 유도 미사일의 역할을 합니다. 30개가 넘는 항체 기반 치료법이 암 치료 승인을 받았으며, 그러한 치료법은 계속해서 생겨나고 있습니다.
면역 체계의 제한 완화
최근 들어서, 체크포인트 억제제(또는 차단제)에 대한 연구에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 일부 종양세포는 T세포 표면의 면역 "체크포인트" 단백질(예. PD-1)에 결속하여 T세포의 비활성화 또는 자연 살해를 야기하는 표면 단백질(예. PD-L1)을 발현시킵니다. 표면의 체크포인트 리간드를 통해 암세포는 면역 감시를 억제하여 살아남을 수 있습니다. 면역 체크포인트 억제에서 항체는 T세포 체크포인트 단백질의 리간드인 종양 세포 단백질의 표적이 됩니다. 이러한 종양 세포 리간드를 억제하면 T세포가 재활성화되거나 억제에서 풀려나 종양을 자유롭게 공격하게 됩니다.
James Allison과 Tasuko Honjo를 필두로 한 두 그룹은 이러한 두 체크포인트 단백질과 리간드를 밝히고, 항체로 리간드를 억제하면 T세포를 풀어주어 암세포를 공격 및 사멸에 이르게 하며, 또한 놀라운 결과를 보인 일부 사례가 있음을 입증했습니다.5 종양에 체크포인트 리간드가 없는 경우에는 억제 항체에 대한 반응이 없을 수 있으므로 존재 유무를 시험하여 환자를 선별하고 어느 환자에게 잘 적용될지 파악하는 것이 중요합니다.
애질런트의 pharmDx 솔루션은 일체형 pharmDx 키트 포트폴리오로써, 동반 진단과 함께 수행 시 정확한 진단 결과로 이어집니다. 예를 들어, Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx는 Keytruda에 대한 동반 진단(PD-1 억제 항체)입니다.
개인화 치료가 곧 눈앞에
최근 들어, 환자 개인의 T세포를 더욱 효율적인 킬러(시리얼 킬러)가 되도록 조작하는 CAR-T 세포 치료 등 개인 맞춤형 치료가 계속해서 암 치료계에 대변혁을 일으키고 있습니다.6 이러한 치료법들이 현재까지는 혈액 기반 암에만 효과를 보였으나, 다수의 연구 그룹이 고형 종양까지 그 범위를 넓히기 위해 애쓰고 있습니다.
이처럼 암 면역 치료 혁신의 주역은 암세포를 사멸시키는 강화된 면역 세포나, 측정할 수 없는 것을 강화할 수는 없으므로 암세포 사멸을 검출 및 측정할 수 있는 능력이 매우 중요합니다. 그것이 바로 T세포 사멸률을 실시간으로 측정하는 xCELLigence RTCA 시스템의 "킬러" 적용입니다. 수많은 실험실에서 실시한 수십 건의 연구(“암 면역 치료제 브로셔”에 대한 스냅샷은 여기에서 다운로드 가능) 결과, xCELLigence 시스템이 T세포의 세포 독성 활동을 실시간으로 정량하는 데 어떻게 이용될 수 있는지 보여줍니다. 이는 종양 Genotyping을 위한 SureSelect Cancer All-in-One 키트를 포함하여 암 연구 커뮤니티를 지원하고자 노력하는 애질런트의 다양한 방식 중 한 가지일 뿐이며, 향후 한층 더 혁신적인 신제품을 출시할 계획입니다.
“만병의 황제”를 “폐위”시키는 유일한 방법이 바로 혁명이기 때문입니다.
SureSelect 시약 키트와 xCelligence 시스템은 연구용으로만 사용할 수 있습니다. 진단 용도로는 사용하실 수 없습니다.
참고문헌:
1 C.A. Aktipis, A.M. Boddy, G. Jansen, U. Hibner, M.E. Hochberg, C.C. Maley, G.S. Wilkinson. Cancer across the tree of life: Cooperation and cheating in multicellularity. Phil. Trans. R. Soc. B 370, 2014–2019 (2015).
2 Y. Haridy, F. Witzmann, P. Asbach, R. Schoch, Fröbisch, B.M. Rothschild. Triassic cancer – Osteosarcoma in a 240-million-year-old stem-turtle. JAMA Oncol. 5, 425–426 (2019).
3 S. Mukherjee. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. Scribner, New York (2010), pp. 39–41.
4 F.M. Burnet. The concept of immunological surveillance. Prog. Exp. Tumor Res. 13, 1–27 (1970).
5 A video of Dr. Allison’s Nobel lecture can be found at https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/allison/lecture/ and a video of Dr. Honjo’s Nobel lecture can be found at https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/honjo/lecture/
6 J.N. Kochenderfer, W.H. Wilson, J.E. Janik, M.E. Dudley, M. Stetler-Stevenson, S. A. Feldman, I.Maric, M.Raffeld, D.N. Nathan, B.J. Lanier, R. A. Morgan, and S. A. Rosenberg. Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T-cells genetically engineered to recognize CD19. Blood 116 4099–4102 (2010).