생명 과학 메가트렌드

흔히 ‘기술의 세기’라고 불리곤 하는 20세기에는 현대 생활을 완전히 재구성한 기술적 진보가 폭발적으로 일어났습니다.

오늘날에는 특히 생물학에서, 발견과 발전의 급증이 계속되고 있습니다. 미래의 세대들은 21세기를 ‘생물학의 세기’로 되돌아 볼 가능성이 매우 높습니다.¹

DNA 시퀀스: 생물학의 핵심

뚜렷한 전망을 가진 하나의 메가트렌드는 생물학적제제 발견의 원동력으로서 광범위한 DNA 시퀀스 정보가 나타난 것입니다. 정밀의학 및 세포 제조를 포함한 기술은 DNA 시퀀스 정보를 놀라운 힘을 가진 도구로 변화시킬 만반의 태세를 갖추고 있습니다.

정밀의학은 분자 수준에서 질병을 이해하고 치료하는 능력이며, 이는 종양학과 같은 분야에서 혁신적인 변화를 주도하고 있습니다. 이 분야의 경우 암의 아형 분류 및 치료가 기존 폐, 유방 또는 결장과 같은 본 장기로부터 바이오마커 돌연변이 유무(예: EGFR, HR+/HER2, BRAF)로 전환되고 있습니다.

실용적인 목적으로 세포를 재프로그래밍하는 능력인 세포 제조 또한 확고히 자리를 잡았으며 생명공학 산업을 변화시키고 있습니다. 석유화학 공정을 통해 전통적으로 생산되던 많은 화학 물질과 재료들은 이제 엔지니어링된 생물학적 세포의 산물입니다. 시퀀스 정보 외에도 세포 제조는 세포 대사 및 경로 상호의존성에 대한 깊은 이해를 필요로 하며, 이는 질량 분석의 발전을 통해 방대한 양의 대사 정보를 이용할 수 있게 됨으로써 가속화되고 있습니다.

정밀의학 및 인간 시퀀스 정보가 만들어낸 작품

정밀 의학은 이전에 놓쳤으나 중요한 요소인 환자 고유의 생명 활동을 추가함으로써 치료 성과를 개선하는 것을 목표로 하며, 이것은 환자의 관련 분자 정보 검사를 통해 밝혀지고 치료 방정식에 통합되게 됩니다. 이 문서에서는 유전체 시퀀스에 초점을 맞추고 있으나, 정밀의학을 통한 치료 성과는 광범위하며, 단백질체학, 대사체학, 지질체학 및 당질체학적 분자 정보를 포함합니다.

다음 사례들은 정밀의학의 동인으로서 유전자 시퀀스에 초점을 맞추고, 그것이 어떻게 수백만 명, 수천 명 뿐만 아니라 심지어 단 한 명의 환자에게까지 혜택을 주는 정밀 치료법의 가능성을 제공하는지를 설명합니다. 각 케이스에서의 새로운 치료제는 올리고뉴클레오타이드로서, 다양한 기능적 메커니즘을 통해 표적과 상호작용할 수 있는 RNA 또는 DNA의 짧은 시퀀스(100개 미만의 염기쌍)입니다.

메가트렌드 영향의 주요 사례: 심혈관 질환

PCSK9 유전자 시퀀싱을 통한 심혈관 질환 치료 진입이 이루어지고있는데, 해당 유전자의 다양한 돌연변이는 다중 질환의 한 요인인 높은 저밀도 지질단백질(LDL) 콜레스테롤 수치와 관련이 있다는 사실이 밝혀진 바 있습니다. 이 유전자가 작용을 한다는, 즉 높은 LDL 수치가 단순히 나쁜 식습관의 문제가 아니었다는 사실은 PCSK9 유전자를 침묵시키는 작용으로 LDL 콜레스테롤 수치를 임상적으로 유의미하게 감소시키는 효과가 있는 짧은간섭RNA(siRNA) 치료제 인클리시란(inclisiran)의 개발에 기여했습니다.

원칙적으로, 이러한 시퀀스 기반의 이해는 환자 수백만 명의 삶에 영향을 미칠 수 있는 잠재력을 가지고 있으며, 이 약물(노바티스/앨나일람(Novartis/Alnylam))은 유럽에서 그리고 2021년 12월 현재 미국 FDA의 승인을 받았습니다. 어떤 환자가 PCSK9 유전자에 돌연변이를 가지고 있는지 아는 것은 인클리시란 치료 후보자를 식별하는 데에 필수적이기 때문에 시퀀스 분석은 여전히 중요한 도구로 남아 있습니다.

메가트렌드 영향의 주요 사례: 다발신경병증

유전성 트렌스티레틴 매개 아밀로이드증으로 알려진 진행성 병세의 치료에 진전이 있었습니다. 트렌스티레틴(TTR) 유전자 시퀀싱을 통해 필수적인 기여 요인이었던 돌연변이가 밝혀지면서 유전자 표적 치료 전략의 가능성이 열렸습니다. FDA가 승인한 최초의 siRNA 의약품인 Alnylam의 온파트로(Onpattro, 성분명 파티시란(patisiran))로 치료할 경우 효과적으로 이 유전자를 침묵시켜 대다수 환자의 다발신경병증 진행을 역행시키고 수천 명의 환자의 삶의 질을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다.² Alnylam의 최고 기술 운영 품질 책임자인 Al Boyle 박사는 다음과 같이 말했습니다. "우리는 siRNA 치료제가 질병을 유발하거나 질병에 기여하는 특정 유전자를 어떤 방식으로 잠재워서 희귀 질환 및 일반적인 질환을 앓고 있는 환자들의 삶을 어떻게 변화시킬 수 있는지에 대한 빙산의 일각만을 보고 있을 뿐입니다."

메가트렌드 영향의 주요 사례: 바텐병 및 Mila의 유산

정밀의학 성과를 통틀어 가장 개인적이라 할 수 있는 것은 아마도 보스턴 어린이 병원 유전학 및 유전체학부 소속 의사이자 하버드 의과 대학 소아과 부교수인 Timothy Yu 박사와 보스턴 어린이 병원의 그의 팀에서 만든 특별한 의약품인 밀라센(milasen)의 개발을 예로 들 수 있을 것입니다. 밀라센은 한 명의 환자에게 영향을 미치는 돌연변이로 인한 질병을 치료합니다.³ 2017년, Mila Makovec이라는 이름을 가진 중증 어린이 환자의 DNA로부터 얻은 시퀀스 정보에서 그녀의 CLN7 유전자를 손상시켜 결국 신경계에 매우 심각한 (궁극적으로 치명적인) 질병인 바텐병을 야기하는³ 유전자 변형을 밝혀냈습니다.

이러한 변형에 기초한 맞춤형 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 치료제가 Mila를 위해 개발되었습니다. Mila는 FDA 승인 후, 그녀의 독특한 돌연변이가 확인된 지 9개월 만에 약을 받았습니다. 이 치료제는 Mila의 상태를 상당히 개선시켜 발작 횟수와 시간을 줄였으며, 2021년 그녀의 슬픈 죽음 전까지 수년간의 삶의 질을 향상시켰습니다. 밀라센은 병원성 돌연변이에 대한 매우 개인적인 이해를 바탕으로 긍정적인 임상 성과를 얻을 수 있는 능력에 대한 사례 연구입니다. 이러한 “n of 1” 치료법은 이와 같이 유전적인 요소를 가진 질병에 대해 이전에는 불가능했던 치료를 가능하게 하는 시퀀스 정보의 잠재력을 잘 보여줍니다. “Mila의 유산은 진정으로 개인화된 유전자 의약품이 어떤 모습일 수 있는지를 우리에게 보여준 것일 것입니다."라고 Yu 박사는 설명했습니다. "정밀 진단에 대한 환자의 접근을 가속화하면 그들의 질병이 아무리 희귀하더라도 그 유전자 시퀀스를 사용해 환자를 위한 의약품을 맞춤화할 수 있는 문이 열리게 됩니다.”

메가트렌드 영향의 주요 사례: 표적 치료제

이렇게 메가트렌드인 정밀의학의 노력과 초기의 성공은 제약 산업이 치료제 개발에 접근하는 방식에 뚜렷한 변화를 가져오고 있습니다. 한 가지 이점은 더 작고 명확한 환자 집단을 대상으로 한 임상 시험이 훨씬 더 간소화될 수 있기 때문에, 의약품을 시장에 출시할 때의 장애물이 훨씬 더 적을 수 있다는 것입니다. 또한, 일반 집단의 20%에게만 효과가 있는 신규 개발 의약품이 더 작고 좁게 정의된 표적 환자 집단에게 훨씬 더 높은 효능을 (FDA 승인을 얻을 수 있는 훨씬 더 높은 확률을) 가질 수 있습니다. 이러한 "치료제 구출"식 접근법은 그 자체가 치료적 접근법에 대한 더 깊은 분자적 통찰력을 가진 직접적인 결과로서, 제약 회사들로 하여금 버려졌을 수도 있는 특정 R&D 투자 노력을 구제할 수 있는 가능성의 길을 제공합니다.

미래: 생물학 예측

정밀의학 및 세포 제조의 메가트렌드는 동인을 공유합니다. 지난 20년 동안 생물학을 주로 정성적인 과학으로 이해하고 특성을 규명해온 우리의 능력이 점차 정량적인 과학으로 현저하게 변화했습니다. 이러한 변화는 결국 현재 우리의 능력을 초월하는 대단히 복잡한 명제인 물상 과학에서 우리가 할 수 있는 것과 동일한 방식으로 생물학을 이해하고, 모델링하며, 예측할 수 있게 해주겠다는 약속을 담고 있습니다. 근본적으로, 우리가 분자 수준에서 생물학을 이해하고 통제할 수 있는 능력이 깊어짐에 따라, 질병에 대한 우리의 이해는 산업 생명공학에서의 상응한 발전을 촉진합니다.

우리가 읽을 수 있는 것을 편집하다

시퀀싱 도구는 도입 이후 속도, 정확성, 경제성 및 접근성 측면에서 빠르게 개선되었습니다. 이러한 도구들이 밝혀낸 방대한 양의 누적된 시퀀스 지식은 연구자들이 이 모든 것을 이해하는 데 필요한 생물정보학 도구에서 유사한 개선을 이끌어냈습니다.

이러한 시퀀스 지식은 또한 DNA 편집을 위한 기초를 제공하여, CRISPR(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)와 같은 세포 엔지니어링 도구의 가속화된 개발을 지원했습니다. CRISPR는 유전자 시퀀스와 기능의 정밀한 상관관계를 가능하게 하며, 세포의 기능을 자연상태 이상으로 개선할 수 있는 방법을 제공합니다. 이러한 풍부한 시퀀스 정보는 지금까지 대부분 불가능했던 매우 복잡한 분야인 메타유전학(metagenetics), 마이크로바이옴과 같은 연구 분야를 열어주었습니다.

바이오제약과의 파트너십

20년 이상 동안, 애질런트는 DNA와 RNA 화학 합성의 선두주자로서 올리고뉴클레오타이드 길이와 정확도를 지속적으로 발전시키고 중요한 응용 범위를 확장해 왔습니다. 비록 DNA와는 구조적으로 조금 다를 뿐이지만, RNA의 화학 합성은 훨씬 더 복잡하고 어렵습니다. 2006년, 애질런트는 차세대 치료제로서 RNA의 가능성을 보았고 올리고뉴클레오타이드 API의 GMP 제조를 위한 역량을 추가했습니다.

수년간 표적화된 체내(in vivo 치료제 전달과 같은 난제가 산업 성장을 둔화시켰지만, 현재 여러 올리고뉴클레오타이드 치료제가 FDA 승인을 받았습니다. 영예롭게도 애질런트는 본 문서에 설명된 사례의 개발 및 제조를 포함하여, 이러한 API 중 몇 종의 제조에 있어 생명공학 및 제약 업계 선두업체와 협력해올 수 있었습니다.

오늘날 올리고뉴클레오타이드 치료제는 전임상 및 임상 개발의 다양한 단계에서 700개 이상의 프로그램을 가지고 있는 바이오제약의 중요 항목입니다. 애질런트 핵산 솔루션 부서의 부사장 겸 총괄 매니저인 Brian Carothers는 다음과 같이 말했습니다. “ 올리고치료제 시장에서 두 자릿수 성장이 계속되고 있습니다. 상업적으로 승인된 인클리시란과 같은 블록버스터 프로그램을 통해, 2025년까지 매년 미터톤 단위의 원료의약품을 공급할 수 있도록 제조 능력을 확장하고 있습니다.”

향후 발전 방향

앞날을 생각해보면, 올리고뉴클레오타이드는 계속해서 정밀의학과 질병의 분자 치료를 발전시킬 것입니다. 안티센스와 siRNA 외에도, 작은 활성화 RNA(saRNA), 조절 RNA, 및 편집할 부위를 지정하는 응용 특이적 가이드 RNA를 사용하여 시퀀스 특이성을 도출하는 CRISPR 유전체 편집을 포함한 몇 가지 새로운 올리고뉴클레오타이드 치료제 작용 메커니즘이 입증되고 있습니다. CRISPR를 지원하기 위해, 애질런트는 SureGuide™(연구 등급) 또는 ClinGuide™(임상/상업 등급) RNA 올리고뉴클레오타이드를 제공합니다.

세포 및 유전자 치료는 바이오제약에서 가장 빠르게 성장하고 있는 분야이며 질병을 치료할 수 있을 뿐만 아니라 실제로 낫게 할 수 있다는 점에서 정밀의학에 잠재적으로 큰 변화를 가져올 다음 지평을 나타냅니다. 이러한 혁신을 가능하게 하기 위해서는 유전학에 대한 기능적인 이해와 유전자 변형 또는 '편집'을 표적으로 하는 우리의 역량이 필요한데, 이는 시퀀스 정보에 대한 광범위한 접근을 통해 가능해졌습니다.

메가트렌드, 메가 임팩트

DNA 시퀀스 정보는 이미 생물학의 핵심 요소이기에, 이 메가트렌드가 정밀의학 및 세포 제조뿐만 아니라 생물학의 세기에 여전히 정의되어야 할 기술의 물결에도 완전한 영향을 미치기를 기대합니다.

themedicinemaker.com에서 애질런트 전무이자 최고 기술 책임자인 Darlene Solomon 박사의 "Century of Biology"에 대헤 자세히 알아보세요.